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[醫(yī)藥觀瀾專訪]合源生物CEO呂璐璐博士:前沿技術(shù)引領(lǐng),免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的下一波創(chuàng)新未來可期!
日期:2021-07-26       來源:藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊報道


道阻且長,行則將至;行而不輟,未來可期。



在人類攻克癌癥的漫漫征途中,CAR-T產(chǎn)品的誕生無疑是個重要的里程碑。2017年,兩款CAR-T產(chǎn)品相繼問世,帶領(lǐng)癌癥治療進(jìn)入了免疫細(xì)胞治療的新時代。而在彼時的中國,一些科學(xué)家們也在思索,如何讓這些創(chuàng)新的細(xì)胞治療產(chǎn)品盡快惠及到中國患者,呂璐璐博士就是其中之一。


呂璐璐博士最早是血液科臨床大夫,主要從事造血干細(xì)胞移植臨床工作和間充質(zhì)干細(xì)胞研究。在醫(yī)院工作十余年后,她又在大型醫(yī)藥企業(yè)從事新藥研發(fā)和商業(yè)化工作十余年時間。期間,正值全球CAR-T治療產(chǎn)品取得一系列突破和進(jìn)展,這喚醒了植根在呂璐璐博士心中已久的夢想——做中國自主研發(fā)的創(chuàng)新細(xì)胞治療產(chǎn)品。


我在國際大型藥企做過許多重磅明星藥物的研發(fā)和商業(yè)化工作,彼時那些新藥‘R&D’中的‘R(研究)基本都在海外,只有‘D(開發(fā))在中國。但在細(xì)胞治療領(lǐng)域,我覺得中國企業(yè)有能力和資源建立自己的‘R&D’中心,做自主研發(fā)的創(chuàng)新產(chǎn)品。她說。


2018
6月,呂璐璐博士離開了大型醫(yī)藥公司,滿懷信心和希望創(chuàng)立了合源生物并擔(dān)任首席執(zhí)行官(CEO),開啟了自己職業(yè)生涯的全新旅程。成立三年以來,合源生物已取得了階段性進(jìn)展。其中,公司首款具有自主知識產(chǎn)權(quán)的的CAR-T產(chǎn)品已進(jìn)入2期臨床階段,并獲得中國國家藥監(jiān)局(NMPA)授予的突破性治療藥物品種。同時,合源生物還有多種不同類型的前沿細(xì)胞治療產(chǎn)品正在開發(fā)之中。憑借獨特的優(yōu)勢,合源生物已得到了十余家投資機(jī)構(gòu)的認(rèn)可,加上不久前剛剛完成的C輪融資,半年來已融資近10億元人民幣。


近期,呂璐璐博士在接受藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊采訪時分享了合源生物在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的創(chuàng)新之路,以及她眼中的細(xì)胞治療的下一波創(chuàng)新方向。


細(xì)胞基因治療:引領(lǐng)新一代創(chuàng)新藥研發(fā)


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世紀(jì)以來,尤其是在過去的十年間,中國的創(chuàng)新藥研發(fā)取得了蓬勃發(fā)展,并經(jīng)歷了多個浪潮。從藥物研發(fā)類別來看,第一波公司主要聚焦小分子藥物的研發(fā),第二波公司側(cè)重于抗體類大分子生物藥。而合源生物聚焦的則是新藥研發(fā)的第三波創(chuàng)新方向——免疫細(xì)胞治療。


免疫細(xì)胞治療有何獨特性?與小分子藥物和抗體類藥物作用機(jī)制不同,免疫細(xì)胞治療是利用人體自身的免疫細(xì)胞去治病,藥物是以活的細(xì)胞的形式存在,這類前沿療法有望攻克小分子和抗體類藥物無法解決的一些難題,為人類攻克癌癥等疾病提供新武器。呂璐璐博士介紹道。


對于如何做出創(chuàng)新的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品,在醫(yī)院和大型醫(yī)藥公司積累了20多年豐富經(jīng)驗的呂璐璐博士有著清晰的目標(biāo),那就是堅持前沿創(chuàng)新技術(shù)驅(qū)動,以滿足臨床需求的產(chǎn)品開發(fā)為導(dǎo)向,開發(fā)具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)、且患者用得起的藥品。


從成立之初,合源生物就與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)等科研院所和臨床中心密切合作。在小分子、抗體藥物領(lǐng)域,醫(yī)院等科研單位在成藥過程中更多的只是承擔(dān)注冊臨床研究的角色。而在細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域,這點非常不同。因為科研院所此前已經(jīng)做了很多相關(guān)基礎(chǔ)研究和源頭創(chuàng)新工作,積累了豐富的經(jīng)驗和資源,并且會全程參與到藥物成藥路徑和臨床應(yīng)用的整個環(huán)節(jié)中。與他們攜手,可以通過優(yōu)勢互補,加速將中國自主研發(fā)的細(xì)胞基因治療創(chuàng)新技術(shù)轉(zhuǎn)化為造?;颊叩膭?chuàng)新藥。呂璐璐博士表示。


該公司的首款產(chǎn)品CNCT19細(xì)胞注射液(CD19靶向CAR-T產(chǎn)品)就是源自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院的長期技術(shù)創(chuàng)新積累。據(jù)呂璐璐博士介紹,CNCT19從早期的單克隆抗體制備到現(xiàn)在,研發(fā)已歷時30余年,合源生物擁有其完全自主知識產(chǎn)權(quán)。與目前公開的常用CD19靶向CAR-T產(chǎn)品彈頭序列不同,合源生物的CNCT19具有獨特的彈頭”scFv序列,對CD19靶點具有高親和力和高特異性。此處,其胞內(nèi)信號的共刺激分子是4-1BB,它們可以增強T細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷性并提升藥物的安全性。


這些獨特的設(shè)計使CNCT19具有良好的療效和安全性,并在臨床試驗中得到了初步驗證。



圖片來源:123RF



201911月,CNCT19細(xì)胞注射液獲得NMPA批準(zhǔn)開展兩項臨床試驗,分別用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病(r/r ALL)、復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(r/r NHL),這兩項研究均已進(jìn)展到2期臨床階段。其中,CNCT19用于治療復(fù)發(fā)或難治性ALL已被NMPA納入突破性治療藥物品種。


突破性優(yōu)勢如何體現(xiàn)?呂璐璐博士表示,這主要得益于CNCT19在治療成人復(fù)發(fā)或難治性ALL中取得的出色結(jié)果。成人復(fù)發(fā)或難治性ALL患者預(yù)后非常差。截止目前,全球范圍內(nèi)還沒有CAR-T產(chǎn)品獲批治療這類患者。我們的CNCT19從前期的探索臨床研究,到后來的注冊1期臨床、2期臨床,完全緩解率(CR)基本都維持在了90%左右,治療效果數(shù)據(jù)穩(wěn)健,有望為這類癌癥患者帶來一種全新的治療選擇。



未雨綢繆,建立產(chǎn)業(yè)化核心能力



眾所周知,一款新藥從出生到來到患者身邊,可謂九死一生。而CAR-T等細(xì)胞治療產(chǎn)品的成藥路徑和臨床應(yīng)用更是非常復(fù)雜,無成熟經(jīng)驗可循,這一特殊性決定了這一過程勢必面臨更為艱巨的挑戰(zhàn)。


呂璐璐博士也特別指出,對于CAR-T等細(xì)胞治療產(chǎn)品而言,成藥路徑充滿挑戰(zhàn),每一個環(huán)節(jié)都非常重要,不能有短板,無論哪個環(huán)節(jié)有短板,都會影響最終成藥。尤其研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化兩方面面臨的挑戰(zhàn)同等重要。


CNCT19在研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化方面的順利推進(jìn),正是得益于合源生物未雨綢繆,在細(xì)胞治療產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化方面的核心能力建設(shè)。過去三年,公司利用首款產(chǎn)品CNCT19細(xì)胞注射液,完成了細(xì)胞治療藥品快速商業(yè)化的核心能力建設(shè),包含早期研發(fā)能力、工藝開發(fā)與質(zhì)量體系構(gòu)建能力、臨床開發(fā)與注冊推進(jìn)能力、專利保護(hù)能力、商業(yè)化準(zhǔn)備能力等全鏈條核心能力建設(shè),確保產(chǎn)品能夠快速成藥和上市。呂璐璐博士表示。


她還舉例:例如CAR-T產(chǎn)品從醫(yī)院端到工廠端再到醫(yī)院端的產(chǎn)品生產(chǎn)和供應(yīng)上,就與抗體類產(chǎn)品不同。CAR-T產(chǎn)品最終的療效性,一方面取決于產(chǎn)品本身,另一方面則取決于醫(yī)院及貫穿于醫(yī)院和企業(yè)的全流程醫(yī)學(xué)質(zhì)量控制體系。如果在醫(yī)院端沒有建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量體系,同樣的產(chǎn)品在不同醫(yī)院可能會出現(xiàn)不同的結(jié)果。因此,貫穿醫(yī)院端到企業(yè)端的全流程醫(yī)學(xué)和質(zhì)控體系建立是CAR-T商業(yè)化成功非常重要的一環(huán)。


正是基于這一點,合源生物從開展臨床研究之初就與醫(yī)院緊密合作,建立符合標(biāo)準(zhǔn)的全流程醫(yī)學(xué)質(zhì)控體系。而在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)方面,合源生物也已獲得了細(xì)胞藥物生產(chǎn)基地《藥品生產(chǎn)許可證》,為未來產(chǎn)品的快速上市奠定了基礎(chǔ)。



通用型實體瘤,下一個突破


迄今為止,美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了5CAR-T產(chǎn)品。今年6月,中國也迎來了首款獲批的CAR-T產(chǎn)品。雖然CAR-T產(chǎn)品的療效已在臨床試驗中得到了驗證,但其復(fù)雜的制備流程在一定程度上限制了這類療法的廣泛使用。另一方面,目前獲批的CAR-T產(chǎn)品適應(yīng)癥均為血液癌癥,CAR-T在實體瘤治療方面仍未取得突破。
作為一家專注于開發(fā)包含CAR-T在內(nèi)的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的新銳公司,合源生物也在探索解決之道。


據(jù)呂璐璐博士介紹,目前合源生物已經(jīng)建立CAR技術(shù)平臺、基因編輯技術(shù)平臺、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)三個技術(shù)平臺。依托這些前沿技術(shù),合源生物正在開發(fā)單靶點、雙靶點等多種類型的CAR-T產(chǎn)品,以及NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等其它類型的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。


這三個平臺之間是互補、聯(lián)動的?;蚓庉嬈脚_是改造細(xì)胞的工具,是細(xì)胞治療中不可或缺的。iPSC平臺可以解決細(xì)胞來源的問題。加上CAR技術(shù)平臺,三個平臺優(yōu)勢互補,可以使合源生物建立涵蓋不同類型的細(xì)胞治療產(chǎn)品管線,以治療血液癌癥、實體瘤,甚至延伸到自身免疫性疾病、病毒感染等更多的疾病。她表示。



目前CAR-T產(chǎn)品主要以自體細(xì)胞治療為主,其制備過程需要從患者體內(nèi)獲取T淋巴細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造,然后注回患者體內(nèi),這一生產(chǎn)流程不但復(fù)雜,而且耗時耗力,影響治療的可及性。另一方面,還有部分患者因在前期治療中免疫系統(tǒng)受損,其自體T細(xì)胞已不能取得良好的治療效果。


針對上述難題,合源生物正在推動通用型(off-the-shelf下一代細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)。其中,一個方向是開發(fā)通用型”CAR-T,這種產(chǎn)品主要是通過CRISPR等基因編輯技術(shù)敲除T細(xì)胞中引起免疫排斥的基因,將其制成沒有免疫排斥的、只特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)化T細(xì)胞;另一個方向為基于人體中的其它免疫細(xì)胞開發(fā)新型細(xì)胞治療產(chǎn)品,例如合源生物正在基于iPSCs平臺開發(fā)通用型NK細(xì)胞治療產(chǎn)品。


不過,呂璐璐博士也指出,即便未來通用型CAR-T產(chǎn)品到來后,也不能完全替代自體CAR-T產(chǎn)品。兩者之間不是非此即彼的替代關(guān)系,而是互補的作用。未來應(yīng)該會是兩種類型的細(xì)胞治療產(chǎn)品共存,以滿足不同患者的治療需求。


與此同時,合源生物也在開發(fā)針對實體瘤的細(xì)胞治療產(chǎn)品。CAR-T治療實體瘤的挑戰(zhàn)之一在于難以進(jìn)到實體瘤細(xì)胞內(nèi)部,即便進(jìn)去后,活性也會被實體瘤內(nèi)的腫瘤微環(huán)境所抑制。合源生物正在利用因編輯技術(shù)對CAR-T細(xì)胞進(jìn)行改造,以使其可以進(jìn)入到腫瘤組織內(nèi)部并在那里長期保持活性。另一方面,合源生物也在開發(fā)iPSCs來源的CAR-M(巨噬細(xì)胞)療法。巨噬細(xì)胞是免疫細(xì)胞的一種,它不僅可以進(jìn)到實體瘤組織里面,而且具有一定的殺傷功能。因此,CAR-M療法也具有治療實體瘤的潛力。



未來可期


回顧過往,呂璐璐博士感嘆萬事開頭難。她指出:在中國,免疫細(xì)胞創(chuàng)新藥是個新領(lǐng)域,可以借鑒的經(jīng)驗并不多。在過去的三年間,團(tuán)隊成員基本是摸著石頭過河,尤其是科研攻關(guān)團(tuán)隊,咬牙攻克一個又一個難關(guān),一步一步把我們的整個核心能力和體系建立了起來。


過去三年的發(fā)展是合源生物的一個起點,而未來則充滿著更多的期待和愿景。呂璐璐博士預(yù)期,在接下來的三年里,合源生物有望迎來多項里程碑事件,其中包括首款產(chǎn)品的上市,以及更多管線產(chǎn)品不斷進(jìn)入臨床階段。而第三個3年,合源生物希望可以借助已經(jīng)建立的三個前沿技術(shù)平臺,打造出更多的創(chuàng)新細(xì)胞治療產(chǎn)品,成長為一家全球性的生物制藥企業(yè)。


我認(rèn)為,未來在細(xì)胞基因治療領(lǐng)域,中國企業(yè)的全球化會逐步成為一種新常態(tài),這也是合源生物的定位。從2021年年底開始,我們將會有一系列的產(chǎn)品在中美同步申報,逐步將我們的創(chuàng)新產(chǎn)品推向全球。


呂璐璐博士相信,雖然前路崎嶇且漫長,但合源生物有著無限的勇氣和信心,最終將這些創(chuàng)新療法帶給全球患者。正如她一直信仰的那句老話:道阻且長,行則將至,行而不輟,未來可期。



我們的目標(biāo) 專注細(xì)胞治療    領(lǐng)航健康未來