文章來源：《華夏時報》

隨著研發(fā)實力的提升和國家政策規(guī)劃的大力支持，中國創(chuàng)新藥開始打破西方對于新藥研發(fā)的壟斷格局，一批擁有中國自主知識產(chǎn)權的創(chuàng)新藥相繼被研發(fā)出來，并在全球競技場上嶄露頭角。在近年來熱度頗高的CAR-T領域，合源生物在女掌舵人呂璐璐博士的帶領下，潛心打造了三年的CAR-T“利器”——CNCT19細胞注射液即將迎來商業(yè)化準備階段。

在與《華夏時報》記者深談中，呂璐璐提到創(chuàng)業(yè)之初曾立下誓言，“一定要做出中國自主創(chuàng)新的CAR-T藥物，讓患者能夠用得上，用得起?！比缃?，夢想照進現(xiàn)實，中國首款自主知識產(chǎn)權的靶向CD19 CAR-T藥物，即將破土而出。

繼2020年12月被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）納入“突破性治療藥物”后，CNCT19細胞注射液于2022年1月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予“孤兒藥資格認定”，用于治療急性淋巴細胞白血病，預示著又一款自主知識產(chǎn)權的CAR-T藥物將開啟國際化征程。

自主創(chuàng)新從來都不是一片坦途，創(chuàng)新藥研發(fā)更是困難重重。這位合源生物的CEO曾經(jīng)將免疫細胞治療藥物研發(fā)比作闖入“無人區(qū)”，此期間沒有任何經(jīng)驗可以借鑒，只能帶著團隊摸索前行。所幸，呂璐璐和她的合源生物團隊堅持下來了。

從醫(yī)生、醫(yī)藥研發(fā)人員再到創(chuàng)業(yè)者，職業(yè)的角色經(jīng)歷過幾次轉變，但呂璐璐作為醫(yī)藥人的初心沒有改變，堅持“患者優(yōu)先”原則，堅信免疫細胞這一“活的藥物”未來會成為治療腫瘤和其他多種疾病的主要手段。

一定要做出中國自主創(chuàng)新的CAR-T藥物

在進入生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領域之前，呂璐璐曾是一位經(jīng)驗豐富的血液科醫(yī)生，主要從事造血干細胞和間充質干細胞臨床和科研工作。她曾參與完成國內首例臍血移植治療兒童白血病，并在國內首次建立臍帶間充質干細胞分離技術；2005年，呂璐璐赴美國紐約醫(yī)學院Westchester 醫(yī)療中心深造。2007年，她轉向血液和腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)、新產(chǎn)品戰(zhàn)略規(guī)劃和商業(yè)化領域，在這個領域深耕了10年，曾在多家跨國制藥公司關鍵崗位任職，在格列衛(wèi)、赫賽汀、泰瑞沙和可瑞達等腫瘤治療藥物的注冊研發(fā)和市場拓展中發(fā)揮重要作用。

外企這十年，也是中國藥品原研領域日新月異的十年，國家鼓勵創(chuàng)新、國家引導基金注入、中外醫(yī)學人才不斷涌現(xiàn)……呂璐璐親歷了中國醫(yī)藥行業(yè)的崛起和跨越式發(fā)展，特別是，2017年全球第一款CAR-T細胞治療藥物在美國獲批上市，中國藥監(jiān)部門也頒布細胞治療的指導原則，讓她看到了中國自主創(chuàng)新細胞治療藥品研發(fā)及商業(yè)化的曙光。2018年，呂璐璐離開跨國制藥企業(yè)，帶著一腔熱血，加入國內創(chuàng)新藥物研發(fā)的行列，創(chuàng)立合源生物并擔任首席執(zhí)行官。

彼時CAR-T療法逐漸進入人們視野，賽道也開始變得擁擠，兩款國外合作產(chǎn)品先后進入中國市場，本土也有多家在研企業(yè)，但是呂璐璐并沒有改變初衷。她認為以CAR-T為代表的免疫細胞治療藥物市場還處在起步階段，有很大的潛力可以挖掘，一方面適應癥在往更大的領域拓展，另一方面，治療線數(shù)也在從末線向前線推進，適用人群的規(guī)模將不斷擴大。

“當時選擇這個領域，我認為是天時地利人和共同作用的結果。首先，細胞基因等創(chuàng)新技術是新藥研發(fā)的重要方向，也將開啟疾病治療的全新模式。其次，2017年兩款CAR-T產(chǎn)品先后被FDA批準；同年，國家藥品監(jiān)督管理局《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則（試行）》發(fā)布，中國細胞治療產(chǎn)品的成藥路徑得以明確，產(chǎn)業(yè)化應用指日可待。第三，國內豐富的臨床資源和深厚的科研底蘊積累，可加速細胞創(chuàng)新藥的概念驗證，降低成藥風險；中國在免疫細胞治療領域的研究已經(jīng)具備了迅速向前推進、實現(xiàn)產(chǎn)品化的條件。因此，我下定決心，一定要做出中國自主創(chuàng)新的CAR-T藥物，讓患者能夠用得上，用得起?！眳舞磋凑f。

對于同質化競爭，呂璐璐有自己的見解。雖然目前國內申請的免疫細胞治療臨床研究較多，但誰能率先完成注冊臨床試驗，把產(chǎn)品推進到商業(yè)化階段，才是行業(yè)需要認真思考的問題。

呂璐璐堅信：“雖然同樣是靶向CD19靶點，CNCT19細胞注射液具有獨特的CD19 scFv（HI19a）結構和自主開發(fā)的生產(chǎn)制造工藝，并獲得了多項國家發(fā)明專利，我們的優(yōu)勢在于差異和速度，再加上自主知識產(chǎn)權，這讓我們在競爭上更有話語權?！?/span>

 合 源 速 度

在創(chuàng)新藥研發(fā)行業(yè)，流傳著“雙十定律”，即一款創(chuàng)新藥從早期研發(fā)到成功上市，要歷經(jīng)十年，耗費十億美元，而合源生物打破了這個定律。從2018年初創(chuàng)，到2021年突起，合源僅僅用了3年的時間，就完成了首款核心產(chǎn)品研發(fā)、管線布局、甚至于產(chǎn)品即將上市的過程。

用呂璐璐的話來說，“大道至簡，其實合源生物的成功沒有什么奧秘，就是我們憑借對行業(yè)的理解，在國家創(chuàng)新政策支持下，實干出來的。如果一定要總結，無外乎朝著正確的方向堅定地走下去?！?/span>

合源生物從創(chuàng)立的第一天起，目標就非常明確，圍繞首個核心產(chǎn)品CNCT19細胞注射液，快速組建團隊，打造全流程成藥能力，同時打造CAR、基因編輯、iPSCs三大技術平臺，為后續(xù)管線產(chǎn)品的持續(xù)輸出奠定基礎。

回憶起CNCT19細胞注射液研發(fā)過程的種種，呂璐璐對疫情期間的堅守印象頗深，“我們2019年11月拿到IND批件，2020年1月9日在中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院召開臨床試驗啟動會，1月15日首例受試者入組?！?/span>

隨后暴發(fā)的新冠疫情，打亂了合源生物的既定部署。疫情防控政策使得患者入組難度大大增加，細胞生產(chǎn)的部分耗材供應鏈也出現(xiàn)了緊張甚至斷裂的情況，在當時國內臨床研究基本處于停滯的大環(huán)境下，合源生物沒有選擇退縮。

“為了繼續(xù)推進臨床試驗，在充分落實疫情防控措施和要求下，我們和研究中心及研究者積極溝通，討論了各種預案，支持研究中心通過救護車等方式把分散在全國各地的患者安全地輾轉運送到研究中心，隔離14天后再參與臨床試驗。由于入組的患者都是晚期血液腫瘤患者，急需進行治療，我們一分鐘都不敢耽擱。在這個過程中，天津市相關主管部門、中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院也給我們提供了莫大的支持。”呂璐璐說。

最終，I期臨床試驗的病人全部安全入組，沒有違反任何防疫政策。CNCT19細胞注射液順利完成注冊臨床Ⅰ期試驗，成為國內首個進入注冊臨床II期階段的自主知識產(chǎn)權靶向CD19 CAR-T藥物，并于2020年12月被國家藥品監(jiān)督管理局納入“突破性治療藥物”。

在創(chuàng)業(yè)的路上并非沒有雜音。免疫細胞治療是現(xiàn)階段最熱門的研究領域之一，新靶點、新機制層出不窮，面對質疑，呂璐璐很清醒：“我們是初創(chuàng)公司，資源一分散就什么都推不動了，所以當時我定了目標，以最快速度實現(xiàn)第一個核心產(chǎn)品CNCT19的上市商業(yè)化，構建覆蓋成藥路徑的全部核心能力，為后續(xù)管線產(chǎn)品的快速推進奠定堅實基礎。歸根結底，是堅守初心和艱苦奮斗成就了今天的合源生物?！?/span>

讓這種創(chuàng)新療法惠及更多的患者

一路走來，呂璐璐經(jīng)歷了臨床醫(yī)生、醫(yī)藥研發(fā)人員、創(chuàng)業(yè)者的角色轉換，她感嘆道：“做臨床醫(yī)生的時候，每天面對的都是生離死別，而創(chuàng)新藥研發(fā)，同樣也是九死一生，雖然每一個階段的崗位各有不同，但是工作的最終指向都是患者，都是為了滿足患者的臨床需求，讓患者擁有更高質量的生活，這是我的初心，也是支持我繼續(xù)走下去的動力?！?/span>

沙利文發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示， 國內CAR-T細胞療法市場規(guī)模復合年增長率達45%，預計到2030年或將增至289億元。但由于CAR-T藥物制造過程復雜、個性化定制等制約因素，治療費用始終居高不下，導致產(chǎn)品推廣瓶頸。呂璐璐認為，對于這種新的藥物，社會需要一個接受的過程；面對患者迫切的臨床需求，首先要解決的是讓患者有藥物可以治療，緊接著解決患者的支付問題，這需要企業(yè)、監(jiān)管部門、支付體系、醫(yī)院多方共同努力。

“我們希望未來隨著CNCT19細胞注射液的上市，醫(yī)生和患者有更多的治療選擇。相比其他產(chǎn)品，CNCT19細胞注射液具有一定的成本優(yōu)勢，我們也會努力推動支付體系創(chuàng)新，提高CAR-T藥物可及性，讓這種創(chuàng)新療法惠及更多的患者。”呂璐璐說。

關于合源生物

合源生物創(chuàng)立于2018年6月，是細胞與基因創(chuàng)新技術驅動的新一代生物醫(yī)藥企業(yè)，深度合作國家一流院所與臨床研究中心，構建以CAR技術平臺、iPSCs技術平臺以及基因編輯技術平臺等為核心的國際化新藥研發(fā)創(chuàng)新體系，專注于免疫細胞治療等創(chuàng)新型藥物研發(fā)和商業(yè)化，致力于打造業(yè)界領先的細胞治療藥物研發(fā)、臨床轉化與商業(yè)化平臺。

公司首個核心產(chǎn)品CNCT19細胞注射液是具有自主知識產(chǎn)權的靶向CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，于2019年11月29日獲得國家藥品監(jiān)督管理局兩項新藥臨床試驗許可，分別為治療復發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病的臨床試驗（受理號：CXSL1800106）和治療復發(fā)或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗（受理號：CXSL1800107）。目前，兩項臨床試驗均率先進入注冊臨床II期階段，并獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認定和美國FDA孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation, ODD），有望成為首個上市的自主知識產(chǎn)權靶向CD19 CAR-T產(chǎn)品。

公司堅持以滿足臨床需求為導向，通過嚴格的細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)和質量體系，為患者打造安全、高效、可及的免疫細胞治療產(chǎn)品，持續(xù)打造極具擴展性的具有國際競爭力的創(chuàng)新管線，覆蓋血液腫瘤、實體腫瘤及自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領域。此外，公司具有世界一流研發(fā)技術平臺，工藝開發(fā)平臺，質量控制體系以及商業(yè)化生產(chǎn)基地。公司擁有多項發(fā)明專利，入選國家科技部國家重點研發(fā)計劃項目即“科技助力經(jīng)濟2020重點專項項目”。