急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL）是常見的血液惡性腫瘤之一。相較兒童，成人患者更易復發(fā)——約有60%-70%患者最終發(fā)展為復發(fā)/難治急性B淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）。

很長一段時間，業(yè)界都存在“賭”的心態(tài)，“賭”有效的治療；“賭”能找到合適移植的配型。但現實是殘酷的：成人r/r B-ALL成人患者的常規(guī)化療下，總體緩解率（ORR）僅約25%，完全緩解率（CR）僅約16%，平均生存期僅為2-6月。

好在橫空出世的CAR-T療法，正掀起血液瘤領域新的革命。曾經的血液科大夫呂璐璐博士，看到了成人r/r B-ALL的治療曙光。

2018年，呂璐璐博士從跨國藥企離開，帶著一腔熱情，參與創(chuàng)立了定位于CGT方向的合源生物，并擔任首席執(zhí)行官。而她為合源生物選擇的第一個戰(zhàn)場，便是成人r/r B-ALL。彼時，全球尚無一款針對該適應癥的CAR-T療法，國內更是空白市場。要啃下這塊“硬骨頭”，挑戰(zhàn)不可謂不大。

不過，4年的努力拼搏后，合源生物拿出了令人驚喜的數據。2022年10月，赫基侖賽注射液這款全自主創(chuàng)新的靶向CD19的CAR-T療法，達到臨床研究終點，2022年12月，國家藥品監(jiān)督管理局正式受理其新藥上市申請（NDA）。換言之，我們將有望在不久的將來，見證國內首款、全球第二款用于成人r/r B-ALL的CAR-T療法的誕生。如此，那便標志著國內近30年在成人r/r B-ALL領域的重大突破。

這款本土創(chuàng)新CAR-T療法是怎樣“從0到1”？拿到首個注冊批件后，合源生物如何將這款產品的商業(yè)化價值運營到極致？同寫意專訪了呂璐璐博士，一同探尋背后的故事。

1

三十年來的突破，沖刺最佳療效

如果說，以利妥昔單抗為代表的靶向療法已經推動血液瘤走向“慢病化”；那么，CAR-T療法的出現，無疑讓血液瘤患者的生存率“更上一層樓”。

2021年，美國FDA批準了首款用于治療成人r/r B-ALL的CAR-T療法Tecartus，顯著提高了這一患者人群的ORR和CR，并使患者生存期顯著獲益。CAR-T療法一躍成為當下成人r/r B-ALL的療效最佳治療手段。

而當視線轉向國內，對成人r/r B-ALL的主要治療方案有化療聯(lián)合/不聯(lián)合造血干細胞移植（HSCT），以及新近批準的CD3/CD19雙特異性抗體（Blinatumomab）和CD22抗體偶聯(lián)藥物（Inotuzumab ozogamicin）為代表的新型療法。但可惜的是，目前尚未有一款針對成人r/r B-ALL的CAR-T產品在華獲批，我國這類患者仍困囿于缺乏有效治療手段，無法從該創(chuàng)新療法中獲益。

但呂璐璐博士相信，赫基侖賽的上市將會扭轉這一局面。

在2022年12月舉行的第64屆美國血液學會（ASH）年會上，合源生物披露了赫基侖賽在治療中國成人r/r B-ALL患者中的關鍵性臨床數據，引發(fā)業(yè)界強烈關注。

該研究充分展現了赫基侖賽的潛力優(yōu)勢，包括持久的高緩解率和顯著降低的CAR-T治療相關毒性嚴重性。

從有效性來看，赫基侖賽的ORR達到82.1%，CR率為66.7%；在中位隨訪9.3個月時，中位緩解持續(xù)時間（DOR）尚未達到。3個月時，赫基侖賽的緩解率能維持在64.1%，“而這部分3個月仍然緩解的患者中，預計有80%在12月時仍能持續(xù)緩解”。

而更令人振奮的一點在于，赫基侖賽治療后，患者或能不需要再進行HSCT（造血干細胞移植）。試驗中發(fā)現，接受赫基侖賽治療后，不接受HSCT治療的患者，到數據截止日期，持續(xù)緩解時間最長已超過18月，且仍在持續(xù)緩解中?！斑@表示，無論患者后續(xù)是否接受HSCT，均能表現出持續(xù)緩解和長期生存獲益?！眳舞床┦繌娬{。

HSCT是r/r B-ALL患者的重要治療手段，但并非“救命稻草”。呂璐璐博士以自己行醫(yī)生涯的見聞舉例：成人r/r B-ALL病情進展迅速，很多患者其實等不到移植；即便移植成功，也難以排除復發(fā)可能性，還會遭受移植帶來的多種不良反應而導致生活質量大打折扣，甚至可能出現移植并發(fā)癥繼而導致死亡。移植后復發(fā)的現象，在赫基侖賽的的入組患者人群中也有體現——有近20%的患者既往接受過HSCT后，仍會復發(fā)或難治。

但呂璐璐博士同時也指出，目前還很難得出“赫基侖賽可以免除移植治療”的確定結論，需要根據更大的樣本量研究來進一步驗證。不過，結合先前的I期和IIT探索臨床研究，赫基侖賽已治療超過100例中國r/r B-ALL患者，從積累的豐富數據中，“的確能看到這個趨勢”。

除了上述各方面的療效“能打”之外，就安全性而言，赫基侖賽的關鍵性臨床數據也表現優(yōu)異。

現階段，對CAR-T療法慣常被關注的嚴重副反應，包括細胞因子風暴（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）等，赫基侖賽均表現良好及可控——3級及以上CRS發(fā)生率為10.3%；3級及以上ICANS發(fā)生率為7.7%，且無非預期靶向CD19 CAR-T治療導致的不良事件發(fā)生。

本來，成人r/r B-ALL患者疾病惡性度高，疾病進展迅速，已使臨床研究極具挑戰(zhàn)。而合源生物面臨的情景更為復雜——在赫基侖賽的關鍵性臨床研究中，入組患者先前接受過各種治療，不僅是復發(fā)難治，還是復發(fā)難治中的特別嚴重的類型。“比如說難治患者比例高、腫瘤負荷高、還攜帶有預后不良密切相關的異?；??！?呂璐璐博士補充道。

但即便如此，赫基侖賽依舊取得非常亮眼的數據——在一眾成人r/r B-ALL的現有療法中，以憑借更優(yōu)的療效和安全性脫穎而出，呂璐璐博士為之鼓舞——“我們相信，這是成人r/r B-ALL疾病治療的重大突破?！?

上述成就之所以成為可能，呂璐璐博士認為背后有三點原因。

首先是從產品本身，赫基侖賽基于全球獨特的CD19 scFv“HI19a彈頭”，不同于其它已商業(yè)化產品的“FMC63彈頭”；其次，赫基侖賽還配備了全自主開發(fā)的生產工藝和質量控制體系，關鍵參數達到國際領先水平，先進的制造工藝和質量體系是產品有效性和安全性的有力保障，截止目前在ALL適應癥中，赫基侖賽的生產制備成功率達到100%；最后，伴隨CAR-T療法臨床研究和商業(yè)化推進，醫(yī)生對副反應的處理熟練度也今非昔比——這些都保障了赫基侖賽的高持久緩解率療效，并能夠將CAR-T的安全性風險降到最低。

2

預備，從研發(fā)到商業(yè)化的飛躍

新藥研發(fā)，九死一生。這句話的背面是，那“一生”需要為“九死”買單，否則創(chuàng)新或將難以為繼。

作為合源生物準第一款跑出來的產品，赫基侖賽可以說是背負著“養(yǎng)家糊口”的重任。因此，合源生物的下一步打法非常明晰——在推動現有多個針對血液瘤、實體瘤等管線產品的同時，全力實現赫基侖賽臨床價值和商業(yè)價值最大化。

在首個NDA申請適應癥成人r/r B-ALL的基礎上，合源生物的下一個瞄準對象，即是臨床用藥急需的兒童患者。呂璐璐博士透露，赫基侖賽治療兒童和青少年r/r B-ALL的適應癥已于8月份獲得國家藥監(jiān)局IND默示許可，這也是赫基侖賽繼成人r/r B-ALL，r/r NHL后的第三個IND批件。

根據呂璐璐博士的說法，赫基侖賽在治療兒童患者的IIT臨床研究中取得了非常積極的數據。合源生物計劃結合兒童患者IIT臨床研究數據，兒童患者注冊臨床研究數據，以及赫基侖賽成人患者關鍵性臨床研究數據，與藥監(jiān)部門溝通申報。在近些年國家鼓勵兒童藥研發(fā)的背景下，憑借良好數據，赫基侖賽有望獲得r/r B-ALL兒童適應癥的加速批準。

除了年齡層的擴大，治療位階也是值得探索的方向之一。為了更大的商業(yè)價值，更多惠及患者，創(chuàng)新產品勢必會從現在末線被推往前線。

合源生物也正在這么做，目前正在與臨床專家和監(jiān)管機構溝通B-ALL前線治療的試驗設計?！拔磥?，早期患者甚至可以到日間病房接受CAR-T治療?！眳舞磋床┦咳缡钦雇?。

不過話說回來，拿到上市批件只是商業(yè)化“萬里長征第一步”。盡管目前成人r/r B-ALL領域內，赫基侖賽面臨的競爭者少，獨占優(yōu)勢或可維持2-3年，但也要做好其它競品最終入場的準備。此外，在合源生物的規(guī)劃中，積極納入國家醫(yī)保也是商業(yè)化的重要一環(huán)，“必須要發(fā)揮好自主創(chuàng)新帶來的成本優(yōu)勢，為放量未雨綢繆”。

合源生物現有的全自主開發(fā)的生產工藝，賦予赫基侖賽制備高成功率和較低成本的優(yōu)勢。在未來，合源生物還將繼續(xù)將其“打磨”——讓細胞培養(yǎng)時間更短，通過放行更快。此外，基于工藝的關鍵原輔料，合源生物也在按計劃進行逐步國產替代。

與此同時，合源生物正在迅速釋放產能，位于天津的首個商業(yè)化生產基地已于2021年6月份獲得《藥品生產許可證》，產能釋放后可滿足年約2000例患者的用藥需求?！眳舞磋床┦客嘎?，“隨著商業(yè)化進程和適應癥拓展的不斷推進，合源生物也在規(guī)劃第二個商業(yè)化生產基地，以滿足更多的患者用藥需求?！?

以國內為起點，赫基侖賽的“矢量箭頭”亦指向海外——美國，這個全球最大的醫(yī)藥市場，將成為赫基侖賽全球化的首站。

2022年1月，就ALL適應癥，赫基侖賽已獲得FDA授予“孤兒藥資格認定” （ODD）。這意味，合源生物可憑借現有在中國獲得的100例安全性數據，以及中國多中心關鍵性臨床研究數據來支持美國BLA。但鑒于近年因人群代表性不足導致出海折戟的先例不在少數，合源生物也做了二手準備——爭取白種人的橋接試驗。

當中國NDA正式被受理后，合源生物將會遞交完整數據包給FDA，申請IND并為申請pre-BLA會議做好準備?！跋惹耙雅cFDA進行過溝通，FDA認可我們的臨床數據，涉及藥學和質控與美國標準接軌等問題解決也已完成?！眳舞磋床┦窟M一步補充。

除了首個產品-赫基侖賽的整體商業(yè)化進程外，合源生物持續(xù)構建極具擴展性的具有國際競爭力的創(chuàng)新管線，前瞻性戰(zhàn)略布局覆蓋血液腫瘤、實體腫瘤及自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領域，涵蓋創(chuàng)新型單、多靶點產品、通用型細胞治療產品等10余種管線產品，同時有全球化專利布局和權益。就在2023年春節(jié)前，根據國家藥品監(jiān)督管理局官網顯示，合源生物HY004細胞注射液的兩個適應癥臨床試驗許可申請已被受理。據了解， HY004細胞注射液是雙靶點（CD22/CD19）CAR-T，具有獨特設計的 LOOP CAR結構，臨床前體內外研究表明，Loop 22×19 CAR-T比其他結構的CAR-T表現出更強的增殖和抗白血病作用。

3

聚“合”力，“源”夢CGT未來

赫基侖賽是如何在這么短的時間內取得成功？這是外界好奇的點，也是呂璐璐博士感慨之處。

在她看來，離開國家級院所中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）、臨床研究者、合源生物的科學顧問與專家、各級政府以及公司股東這一路幫助，離開團隊的支撐，合源生物很難走到今天。

頗具代表性的例子之一，是現任合源生物首席醫(yī)學官一職的陳長汀博士。此前，用呂璐璐博士轉述的話來說，陳長汀博士“在FDA 有超過十年的藥審經驗，并且擁有美國執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格”，深知做成一款藥的不容易。一次日常間的老友電話，讓陳長汀博士認真考慮起未來的打算。

“合源能給你帶來事業(yè)成就感?！薄鎸舞磋床┦窟@一橄欖枝，陳長汀博士僅在兩個小時后，就做出加入合源生物這個在其先生看來過于瘋狂的決定，決心幫助這款“當時認為最具商業(yè)化成功可能性的產品”獲得成功。

這只是諸多海外科學家加入合源生物的縮影之一。現任合源生物首席技術官王永增博士、首席科學官周立博士等人也有類似的故事。他們的到來，幫助合源生物的產品制定國內外數據接軌、制定商業(yè)化路徑。

合源生物另一動力引擎，則源于具有豐富CGT實戰(zhàn)經驗的本土人才。以他們?yōu)榛A的人才梯隊，是合源生物快速商業(yè)化能力和成藥路徑核心能力的堅實保障。

回憶過往幾年，呂璐璐博士直言，赫基侖賽是團隊24小時在線，“死磕”出來的產品?！八麄兏腋?、敢刻苦攻關，有不要命的鉆研精神”，是她引以自豪和信任的團隊。

如果說內部付出是“理所應當”，那來自行業(yè)內的外部專家的無私幫助，則是出于對守護患者健康的使命感，尤為讓呂璐璐博士感激。

正如哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授所言：“做藥，一方面是技術的問題，但又不全是技術問題，它是一個資源的強大整合，不是孤零零一個創(chuàng)新藥企就夠的?！?

常將“聚合力、源未來”掛在嘴邊的呂璐璐博士，更愿意把合源生物的成就，視作聚合了一眾人才、資源，投入艱苦卓絕努力的水到渠成。而合源生物與中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）等國家院所的合作，就像是“站在巨人的肩膀上”。

顯然，赫基侖賽僅是合源生物的起點。在一眾研究中找出“明珠”后，基于旗下三大技術平臺——CAR平臺、基因編輯平臺、iPSCs多免疫細胞平臺，合源生物正有條不紊地孵化潛在FIC產品。這些項目商業(yè)化推進不限于國內，合源生物“也在逐步開展海外的商業(yè)化開發(fā)與BD工作”。

呂璐璐博士先定了一個小目標——解決未來3-5年的問題。在其規(guī)劃布局中，CAR平臺、基因編輯平臺、iPSCs平臺相互協(xié)同，首先解決血液瘤臨床需求，將從自體CAR-T走向“現貨”CAR-T療法；再通過改造γδT細胞、NK細胞等邁向實體瘤；面向未來的iPSCs多免疫細胞平臺，一方面解決通用細胞來源，另一方面可切入組織再生領域，邁出腫瘤外的重要一步。

這些布局會為合源生物帶來哪些可能？光是看看赫基侖賽的案例，就足以讓市場對這個團隊報以期待。

靶向CD19的策略，不論從獲批還是在研層面，幾乎都占據CAR-T賽道的半壁江山?？墒?，合源生物卻仍憑借自己對疾病和藥物的獨特理解，做出令人耳目一新的差異化。當資本和產業(yè)需要新故事，呂璐璐博士倒沒有多少被聳動：“聚焦與合作，仍是合源發(fā)展的基調，在這基礎上我們會進一步加強自我能力建設?！?