生存源動(dòng)例 I CAR-T煥新生命，納基奧侖賽助力淋巴瘤患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)生存

日期：2023-07-12 來(lái)源：醫(yī)脈通血液科

B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是起源于B淋巴細(xì)胞的惡性淋巴系統(tǒng)腫瘤，主要包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區(qū)淋巴瘤等[1,2]。DLBCL為具有高度異質(zhì)性的侵襲性腫瘤，惡性程度高、疾病進(jìn)展快、死亡率較高，嚴(yán)重危及患者生命[2,3]。目前在臨床上DLBCL的1線治療主要為免疫化療，可使部分患者獲得治愈，但仍有約40%左右患者1線治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治[3]。復(fù)發(fā)/難治性（R/R）DLBCL的治療仍是臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

隨著對(duì)DLBCL分子機(jī)制的深入了解，針對(duì)不同分子機(jī)制的新藥及新療法不斷涌現(xiàn)，為R/R DLBCL患者帶來(lái)了更多治療選擇。其中嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）在R/R DLBCL的治療中展現(xiàn)出矚目的應(yīng)用前景。我國(guó)全自主研發(fā)的靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品納基奧侖賽注射液（CNCT19細(xì)胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）治療R/R NHL的II期臨床研究目前在開(kāi)展中。在2022年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式受理了納基奧侖賽注射液治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病的新藥上市申請(qǐng)（NDA），并納入優(yōu)先審評(píng)，納基奧侖賽有望成為中國(guó)治療白血病領(lǐng)域首個(gè)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。

納基奧侖賽這一中國(guó)原研產(chǎn)品在R/R NHL領(lǐng)域的療效如何？在正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的他/她們身上已觀察到療效！這一期醫(yī)脈通將帶您了解復(fù)發(fā)難治的他/她們與納基奧侖賽一起抗擊DLBCL的旅程，并特別邀請(qǐng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）邱錄貴教授、鄒德慧教授和合源生物CEO呂璐璐博士進(jìn)行精彩點(diǎn)評(píng)。

治療路坎坷，CAR-T引領(lǐng)難治性DLBCL患者走上坦途

人生無(wú)常，2位患者正值壯年卻突遭橫禍，均確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤-非特指型（DLBCL-NOS）。DLBCL是最常見(jiàn)的NHL亞型，具有高度侵襲性，可以累及任何組織和器官，淋巴結(jié)外病變比例可達(dá)40%～60%[2,4]。然而雪上加霜，2例DLBCL患者均伴有MYC、BCL2雙表達(dá)和TP53缺失等不良預(yù)后因素[2]，此類(lèi)患者通常預(yù)后很差，疾病極易進(jìn)展。

一位年近半百的女性患者確診時(shí)為II期，自2019年10月起按照臨床指南推薦使用標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、潑尼松）方案治療8個(gè)療程，于次年2月獲得完全緩解，然而好景不長(zhǎng)，同年8月即復(fù)發(fā)。隨后該患者接受了多藥聯(lián)合化療，但經(jīng)2個(gè)周期的挽救治療后疾病仍未控制并出現(xiàn)快速進(jìn)展，最大病灶增長(zhǎng)至6cm，臨床診斷為難治性DLBCL。

另一位同樣伴有多種不良預(yù)后因素的青年女性患者確診時(shí)為I期，但其治療之路更加坎坷。自2020年11月起，患者一線先后接受R-CDOP、F-DHAP等3種不同化療方案，經(jīng)治療后疾病仍未獲得緩解，診斷為原發(fā)難治性DLBCL；此后，至2021年2月止患者輾轉(zhuǎn)接受了包括PD-1（程序性死亡受體-1）在內(nèi)的三種不同療法，然而仍無(wú)法延緩病程的進(jìn)展。

難治性DLBCL通常預(yù)后較差，兩位患者的人生之路都只是接近半程，然而艱辛的治療過(guò)程幾乎磨滅了他們的生活希望。兩位患者分別于2020年12月和2021年3月參加了納基奧侖賽治療復(fù)發(fā)/難治非霍奇金淋巴瘤臨床試驗(yàn)并接受一針CAR-T細(xì)胞回輸，并都在治療后的三個(gè)月內(nèi)達(dá)到完全緩解！后續(xù)兩位患者在嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)和病情觀察下，均處于良好的恢復(fù)狀態(tài)，并且未使用新的抗腫瘤治療。截至目前，兩位患者保持完全緩解狀態(tài)已超過(guò)24個(gè)月，保持無(wú)病生存，狀況良好。

求生路漫漫，納基奧侖賽終結(jié)淋巴瘤患者二十年艱難治療旅程

從“恰同學(xué)少年”時(shí)便疾病纏身，經(jīng)治療獲得緩解后一度以為病情得到有效控制，卻不曾想數(shù)十年后腫瘤再次復(fù)發(fā)！這位自2002年便確診為FL（濾泡性淋巴瘤）的中年患者歷經(jīng)二十余年的治療，其漫長(zhǎng)求醫(yī)路令人嘆息，何處才是光明的彼方？

盡管FL是一種惰性淋巴瘤，但Ⅲ/Ⅳ期FL仍不可治愈，部分患者會(huì)轉(zhuǎn)化為大B細(xì)胞淋巴瘤或者存在大B細(xì)胞成分，這部分患者的治療等同于DLBCL。這位患者在2002年5月確診FL后，接受R-CEOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）方案治療達(dá)到疾病穩(wěn)定，不料卻在2017年復(fù)發(fā)?；颊咂陂g不斷轉(zhuǎn)換治療方案，但于2020年疾病進(jìn)展并轉(zhuǎn)化為大B細(xì)胞淋巴瘤，患者共接受過(guò)六線、八種多藥聯(lián)合化療方案治療，歷經(jīng)坎坷，但疾病仍不能有效控制，并出現(xiàn)快速進(jìn)展，入組前累及全身多處淋巴結(jié)并伴有2個(gè)結(jié)外器官的侵犯，腫瘤負(fù)荷——腫瘤徑線乘積（SPD）高達(dá)13572mm2，診斷為難治性FL轉(zhuǎn)化的大B細(xì)胞淋巴瘤。

漆黑長(zhǎng)夜，踽踽獨(dú)行，不知黎明何時(shí)亮起？納基奧侖賽臨床試驗(yàn)為患者帶來(lái)了希望的曙光！該患者于2020年12月接受納基奧侖賽一針CAR-T細(xì)胞回輸，治療第1個(gè)月即獲得免疫應(yīng)答，并于第3個(gè)月時(shí)獲得完全緩解。至今已兩年，仍保持完全緩解狀態(tài)，也逐漸回歸正常生活，不再擔(dān)心受怕，納基奧侖賽為難治性FL轉(zhuǎn)化的大B細(xì)胞淋巴瘤患者吃下一顆定心丸！

大咖點(diǎn)評(píng)

幾位患者的經(jīng)歷各有不同，與腫瘤搏斗的過(guò)程也充滿(mǎn)艱辛，但大家都在CAR-T的一路守護(hù)下，得以繼續(xù)書(shū)寫(xiě)各自人生的精彩篇章。對(duì)此，邱錄貴教授、鄒德慧教授和呂璐璐博士作了精彩點(diǎn)評(píng)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）邱錄貴教授：

“淋巴瘤是中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例約10萬(wàn)，且發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)，靶向CD20單抗藥物的上市延長(zhǎng)了淋巴瘤患者的生存，但仍有60%患者會(huì)進(jìn)展到R/R B-NHL，預(yù)后差且嚴(yán)重危及患者生命。CAR-T療法正在逐步改變B-NHL的治療格局與預(yù)后。中國(guó)自主研發(fā)的納基奧侖賽治療R/R B-NHL取得長(zhǎng)生存的病例報(bào)告，為我們改變和治愈R/R B-NHL樹(shù)立了新的信心。期望臨床早日獲批，讓更多R/R B-NHL患者獲益于此藥物，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存?！?/em>

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）鄒德慧教授：

“復(fù)發(fā)/難治一直是阻礙DLBCL治療領(lǐng)域發(fā)展的“大山”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，經(jīng)R-CHOP方案化療只有約60%的患者能治愈；患者復(fù)發(fā)后再次治療往往難以取得滿(mǎn)意的療效，并逐漸進(jìn)展為R/R DLBCL[3]。如何減少患者的復(fù)發(fā)，提高DLBCL的近期和遠(yuǎn)期療效，已經(jīng)成為領(lǐng)域內(nèi)的治療難題。

“CAR-T是目前最受矚目的細(xì)胞免疫療法，也是最有希望治愈腫瘤的免疫療法之一。納基奧侖賽是中國(guó)自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，在我們團(tuán)隊(duì)牽頭開(kāi)展的納基奧侖賽治療R/R B-NHL的關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，納基奧侖賽顯示出良好的療效且不良反應(yīng)可耐受[6]。

“上述3例患者在我中心參加納基奧侖賽相關(guān)臨床試驗(yàn)后，自CAR-T回輸至隨訪的時(shí)間均超過(guò)24個(gè)月?？梢哉f(shuō)，納基奧侖賽結(jié)束了這些患者難治的現(xiàn)狀，也為此類(lèi)患者增加了實(shí)現(xiàn)“長(zhǎng)生存“的信心。期待惠及更多血液患者；也期待有更多專(zhuān)家同道加入，不斷開(kāi)展研究，讓納基奧侖賽為更多R/R NHL患者的人生之路保駕護(hù)航?！?/em>

合源生物CEO呂璐璐博士：

“特別感動(dòng)在納基奧侖賽注射液的多個(gè)適應(yīng)癥的注冊(cè)臨床研究中看到越來(lái)越多的患者獲得長(zhǎng)期生存獲益！越來(lái)越多的納基奧侖賽注射液注冊(cè)臨床研究中的白血病患者和淋巴瘤患者在接受CAR-T治療后無(wú)病生存超過(guò)兩年，基本回歸正常生活。納基奧侖賽注射液治療成人R/R B-ALL的新藥上市申請(qǐng)正在國(guó)家藥監(jiān)局的優(yōu)先審評(píng)程序中，中國(guó)首個(gè)自主創(chuàng)新CD19 CAR-T產(chǎn)品同時(shí)也是中國(guó)白血病領(lǐng)域首個(gè)CAR-T產(chǎn)品有望年內(nèi)上市。納基奧侖賽注射液治療淋巴瘤（R/R B-NHL）和兒童和青少年R/R B-ALL的注冊(cè)臨床研究正在進(jìn)行中，我們將持續(xù)推進(jìn)納基奧侖賽注射液適應(yīng)癥拓展，為更多患者帶來(lái)新生！”

參考文獻(xiàn)：

1. 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)淋巴瘤診療指南（2023）[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2023.4.

2. 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì). 淋巴瘤診療指南 (2022年版).

3. 胡亞麗.CHOP化療方案聯(lián)合造血干細(xì)胞移植在治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中的應(yīng)用價(jià)值[J].罕少疾病雜志,2023,30(5):91-92.

4. 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì). 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022版）, 2022.

5. 陳曉麗,于慧,孔祥圖等.非霍奇金淋巴瘤藥物研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展,2022,46(06):412-426.

6. Wei Liu, Dehui Zou, et al. Poster on ASH 2022. Abstract 2009.

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合源生物創(chuàng)立于2018年6月，是細(xì)胞與基因創(chuàng)新技術(shù)驅(qū)動(dòng)的新一代生物醫(yī)藥企業(yè)，深度合作國(guó)家一流院所與臨床研究中心，構(gòu)建以CAR技術(shù)平臺(tái)、iPSCs技術(shù)平臺(tái)以及基因編輯技術(shù)平臺(tái)等為核心的國(guó)際化新藥研發(fā)創(chuàng)新體系，專(zhuān)注于免疫細(xì)胞治療等創(chuàng)新型藥物研發(fā)和商業(yè)化，致力于打造全球領(lǐng)先的細(xì)胞治療藥物研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化與商業(yè)化平臺(tái)。

公司首個(gè)核心產(chǎn)品CNCT19細(xì)胞注射液（Inaticabtagene Autoleucel）是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，擁有全球獨(dú)特的CD19 scFv（HI19a）結(jié)構(gòu)和國(guó)際領(lǐng)先的生產(chǎn)制造工藝，先后獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局三項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)許可（IND），用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病、治療復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和治療兒童和青少年復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病，并獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心“突破性治療藥物”認(rèn)定和美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定（Orphan Drug Designation, ODD）。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式受理CNCT19細(xì)胞注射液治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病的新藥上市申請(qǐng)（NDA）并納入優(yōu)先審評(píng)，有望成為中國(guó)白血病治療領(lǐng)域首個(gè)上市的CAR-T產(chǎn)品和首個(gè)上市的全自主創(chuàng)新的靶向CD19 CAR-T產(chǎn)品。2023年3月，CNCT19細(xì)胞注射液用于治療成人r/r B-ALL IND申請(qǐng)也獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.FDA）許可。

公司堅(jiān)持以滿(mǎn)足臨床需求為導(dǎo)向，通過(guò)嚴(yán)格的細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量體系，為患者打造安全、高效、可及的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，持續(xù)打造極具擴(kuò)展性的具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新管線，覆蓋血液腫瘤、實(shí)體腫瘤及自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領(lǐng)域，涵蓋創(chuàng)新型單、多靶點(diǎn)產(chǎn)品、通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品等10余種管線產(chǎn)品。此外，公司具有世界一流研發(fā)技術(shù)平臺(tái)，工藝開(kāi)發(fā)平臺(tái)，質(zhì)量控制體系以及商業(yè)化生產(chǎn)基地，并且已于2021年6月獲得天津市首張細(xì)胞藥物《藥品生產(chǎn)許可證》。公司擁有多項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利，入選國(guó)家科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目即“科技助力經(jīng)濟(jì)2020重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目”。

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